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碳–鹵鍵是最常見的有機官能團之一，它們的合成非常重要。本作品發(fā)展的非經(jīng)典“鹵代”反應(yīng)是由過渡金屬鈀活化炔烴使其發(fā)生鹵鈀化反應(yīng)，繼而和各種親電試劑反應(yīng)順利實現(xiàn)了順式-或反式-1,2-二鹵代烯烴的選擇性合成。該方法與鈀催化的交叉偶聯(lián)反應(yīng)相結(jié)合可以選擇性地合成多取代烯烴，具有廣泛的應(yīng)用價值。在此基礎(chǔ)上，本作品提出了一條抗乳腺癌藥物法樂通的“四步法”合成路線。

過渡金屬催化的碳–碳鍵或碳–雜原子鍵形成反應(yīng)是有機合成的核心領(lǐng)域。在過去幾十年里，炔烴的鹵鈀化反應(yīng)因為能夠一步形成碳–碳鍵和碳–鹵鍵而被認為是形成碳–碳鍵或碳–雜原子鍵最好的方法之一，因此，它引起了許多科研工作者研究興趣。盡管電子或空間差異顯著的炔烴，如末端炔烴、帶吸電子基或者存在配位基團的炔烴，在鹵鈀化反應(yīng)方面已經(jīng)取得了很大的進展，但是不對稱炔烴的鹵鈀化反應(yīng)仍然面臨著巨大的挑戰(zhàn)。在我們對鹵鈀化反應(yīng)的系列研究中，我們首次發(fā)現(xiàn)了一個鈀催化的炔鹵的鹵烯丙基化反應(yīng)，在此基礎(chǔ)上，我們實現(xiàn)了區(qū)域和立體選擇性合成 1,2-二鹵-1,4-二烯化合物。

結(jié)果與討論
為了對鹵代炔烴的烯丙基鹵化反應(yīng)進行探索，首先選擇苯乙炔溴
（1a）和溴丙烯（2a）作為反應(yīng)物，用5 mol%的 Pd(OAc)2作催化劑，THF作溶劑，在室溫下攪拌30 min后反應(yīng)完全，得到產(chǎn)率為76%的 E-式產(chǎn)物3aa（氣相 E/Z =98/2）。這個結(jié)果鼓勵我們對反應(yīng)條件進行深入研究，表1對反應(yīng)結(jié)果作出了總結(jié)。

Table 1 反應(yīng)條件優(yōu)化a

Entry PdX2 Solvent LiBr
(equiv.) Yield
(%)b E/Zc
1 Pd(OAc)2 THF / 76 98/2
2 Pd(OAc)2 DMF / 70 23/77
3 Pd(OAc)2 MeCN / 60 42/58
4 Pd(OAc)2 toluene / 84 >98/2
5 Pd(OAc)2 CH2Cl2 / 85 >98/2
6 PdCl2 CH2Cl2 / 79 >98/2
7 PdBr2 CH2Cl2 / 82 >98/2
8 Pd(OAc)2 CH2Cl2 1.0 86 97/3
9 Pd(OAc)2 DMF 1.0 60 16/84
10 Pd(OAc)2 HOAc 1.0 73 5/95
11 Pd(OAc)2 HOAc 2.0 80 <3/97
12 Pd(OAc)2 HOAc 5.0 74 <2/98
a Reaction conditions: 1a (0.5 mmol), 2a (0.75 mmol) and Pd catalyst (0.025 mmol) in 2 mL of solvent at 23 oC. b Isolated yields. c Determined by GC.

我們首先對反應(yīng)溶劑進行了研究。極性溶劑如乙腈、N,N-二甲基甲酰胺（DMF）有利于得到Z-式異構(gòu)體，非極性溶劑如甲苯、CH2Cl2 則能夠顯著地提高產(chǎn)率和立體選擇性（entries 4 and 5, Table 1）。接著以 CH2Cl2作溶劑，對其他的鈀催化劑，如PdBr2和PdCl2,進行了選擇。但是，反應(yīng)產(chǎn)率有所降低（entries 5 and 6, Table 1）。最后，我們選擇了5mol%的Pd(OAc)2作催化劑，CH2Cl2作溶劑為進行順式烯丙基鹵化反應(yīng)的最佳反應(yīng)條件A。
眾所周知，在鹵離子的存在下，鹵鈀化反應(yīng)可能朝著反式加成的方向進行，于是，我們希望能夠通過加入鹵素得到(Z)-3aa。在溶劑 DMF中加入1.0當(dāng)量的LiBr后，反應(yīng)對Z式異構(gòu)體的選擇性從77%增加到了84%（entries 2-9, Table1）。用HOAc作溶劑，則能夠使反應(yīng)對(Z)-3aa的選擇性進一步提高到95%(entry10, Table1)。雖然增加LiBr 的用量的確能夠提高選擇性，但是當(dāng)加入5.0當(dāng)量的LiBr作為添加劑時則會得到1a的共聚產(chǎn)物而降低產(chǎn)率（entries 11 and 12, Table 1）。烯丙基鹵化產(chǎn)物(E)-3aa和(Z)-3aa的立體化學(xué)由NOE得到證實，并與相關(guān)文獻報道相符。因此，我們選取5mol%的Pd(OAc)2為催化劑，HOAc為溶劑，2.0當(dāng)量的鹵化鋰為添加劑作為標準反應(yīng)條件B來進行反式烯丙基鹵化產(chǎn)物的合成。

Table 2 反應(yīng)適用范圍a

Entry 1 R X Cond. 3 Yield (%)b E/Zc
1 1a Ph Br A (E)-3aa 85 >98/2
2 1a Ph Br B (Z)-3aa 80 <3/97
3 1b Ph Cl A (E)-3ba 83 >98/2
4 1b Ph Cl B (Z)-3ba 81 <2/98
5 1c TBSO(CH2)2 Br A (E)-3ca 65 >98/2
6 1c TBSO(CH2)2 Br B (Z)-3ca 62 <2/98
7 1d TBSO(CH2)2 Cl A (E)-3da 84 >98/2
8c 1d TBSO(CH2)2 Cl B (Z)-3da 68 <2/98
9 1e CH2OAc Br A (E)-3ea 62 >98/2
10 1f C9H19 Br A (E)-3fa 86 >98/2
11 1g 1-cyclohexenyl Br A (E)-3ga 66 >98/2
12 1h p-OMe-C6H4 Br A (E)-3ha 78 >98/2
13 1i p-Cl-C6H4 Br A (E)-3ia 76 >98/2
14 1j
Br A (E)-3ja 91 >98/2
a Cond. A = 1 (0.5 mmol), 2a (0.75 mmol) and Pd(OAc)2 (0.025 mmol) in 2 mL of CH2Cl2 at 23 oC; cond. B = 1 (0.5 mmol), 2a (0.75 mmol), Pd(OAc)2 (0.025 mmol) and LiBr (1.0 mmol) in 2 mL of HOAc at 23 oC. b Isolated yields. c Determined by GC.
在選擇了最佳反應(yīng)條件之后，我們對烯丙基鹵化反應(yīng)的適用范圍進行了研究。如表2所示，在鈀催化的烯丙基溴的反應(yīng)中，炔基溴和炔基氯都是很好的反應(yīng)原料。例如，苯乙炔氯（1b）和2a進行反應(yīng)在條件A時以83%的產(chǎn)率高選擇性（E/Z > 98/2）的得到(E)-3ba，在最佳反應(yīng)條件B下以81%的產(chǎn)率得到(Z)-3ba（entries 3 and 4, Table
2）。常見保護基團，如叔丁基二甲基硅基（TBS）和乙酰基（Ac）在
該反應(yīng)條件下可以被保留（entries 5-9, Table 2）。脂肪炔鹵化物也能很好地進行反應(yīng)。一級和二級烷基取代的溴化炔1f和1g可以通過同樣的反應(yīng)分別以86%和66%的產(chǎn)率得到(E)-3fa 和(E)-3ga（entries 12-14, Table 2）。
Table 3 取代的烯丙基鹵素的反應(yīng)a

a Cond. A = 1 (0.5 mmol), Pd(OAc)2 (0.025 mmol) and 2 (0.75 mmol) in 2 mL of CH2Cl2 at 23 oC; cond. B = 1 (0.5 mmol), Pd(OAc)2 (0.025 mmol), 2 (0.75 mmol) and LiBr or LiCl (1.0 mmol) in 2 mL of HOAc at 23 oC. b Isolated yields. c The ratio of 1E/1Z. d The ratio of 4E/4Z.

各種取代的烯丙基鹵素反應(yīng)情況見表3。烯丙基氯（2b）能夠與許多炔鹵化物反應(yīng)得到相應(yīng)的1,2-二鹵-1,4-二烯產(chǎn)物（entries 1-8, Table 3）。2-甲基取代的烯丙基氯化物能夠分別以83%和72%的產(chǎn)率得到(E)-3bc和(Z)-3bc（entries 9 and 10, Table 3），有趣的是，用2-氯取代的烯丙基氯化物反應(yīng)則得到產(chǎn)率只有39%的(E)-3bd（entry 11, Table 3）。
反應(yīng)結(jié)果的巨大差異說明了親電試劑的電子效應(yīng)對該反應(yīng)的影響：烯丙基鹵素電子密度越大，則進行鹵鈀化反應(yīng)的活性越大。對于二級烯丙基氯，如3-氯-1-庚烯得到產(chǎn)率為67%的烯丙基溴化物3ae，其中異構(gòu)體E:Z為50:50（entry 12, Table 3）。含有一個分子內(nèi)碳碳雙鍵的烯丙基鹵化物，如丁烯基溴2f和肉桂基溴2g，不能得到目標產(chǎn)物。
因此，我們已經(jīng)找到了一種非常實用的、高效的并且具有廣泛適用范圍的1,2二鹵- (E)-或(Z)- 1,4二烯的合成方法。盡管1,2-二鹵烯烴是很好的有機合成原料，但是尚沒有很好的合成這類化合物的方法。通過炔烴的親電鹵化反應(yīng)能夠較為容易地合成反式-1,2-二鹵代烯烴，而順式-1,2-二鹵烯烴的合成方法卻很有限，尤其是不同鹵代的順式產(chǎn)物（Scheme 1）。但是，通過最佳條件A和B，我們能夠區(qū)域和立體選擇性地合成反式和順式-1,2-二鹵-1,4-二烯。此外，1, 2-二鹵-1,4-烯烴還是合成具有確定空間結(jié)構(gòu)的四取代烯烴的有用中間體。進一步的研究有望為四取代烯烴的合成提供有效方法。

Scheme 1
對于該反應(yīng)，我們提出了如下可能的反應(yīng)機理，如Scheme 2所示。

Scheme 2 Proposed Mechanism for the Haloallylation of Alkynyl Halides
在沒有鹵離子存在下，炔鹵1通過順式插入Pd-X鍵形成了烯基鈀中間體IA。因為與碳鏈或者是芳環(huán)相比，鹵素原子的空間位阻更小，所以這步反應(yīng)具有很好的區(qū)域選擇性。然后，IA和烯丙基鹵化物通過碳鈀化反應(yīng)形成了烷基鈀中間體IIA，緊接著發(fā)生β-雜原子消除形成順式烯丙基鹵化產(chǎn)物(E)-3，并且重新生成鈀催化劑（Path A, Scheme 2）。
另一方面，在極性溶劑中過量的鹵化物會通過類似SN2類型的反應(yīng)去進攻二價鈀活化的炔鹵化物，形成反式鹵鈀化產(chǎn)物IB。緊接著，經(jīng)過相同的碳鈀化-β-雜原子消除序列形成了反式的鹵鈀化產(chǎn)物(Z)-3（Path B, Scheme 2）。
結(jié)論
本文通過過渡金屬催化劑活化炔烴使其接受鹵離子的進攻而實現(xiàn)新型“鹵代”反應(yīng)，在此基礎(chǔ)上實現(xiàn)了1,2-二鹵代烯烴的選擇性合成。而且，該反應(yīng)首次實現(xiàn)富電子炔烴區(qū)域和立體選擇性鹵鈀化反應(yīng)，是鹵鈀化反應(yīng)研究的一個重要突破。
更重要的是，傳統(tǒng)的鹵代反應(yīng)因為采用液溴、氯氣等強腐蝕性和毒性的試劑而受到了較大的限制，本文發(fā)展的非經(jīng)典“鹵代”反應(yīng)采用催化量得過渡金屬為催化劑，廉價易得的鹵代鹽為原料，避免了鹵素等環(huán)境不友好化學(xué)試劑的使用，操作簡單、符合節(jié)能減排和綠色化學(xué)的發(fā)展趨勢，具有廣泛的運用前景。

第十二屆“挑戰(zhàn)杯”省賽作品 省賽二等獎
Xiaoyi Chen, Wei Kong, Haiting Cai, Lichun Kong, Gangguo Zhu, Chem. Commun., 2011, 47, 2164–2166. (SCI二區(qū), 影響因子: 5.504).
該課題來源于國家級項目(國家自然科學(xué)基金No.2090284)